Kaiyun官網(wǎng)登錄入口 開云網(wǎng)站，但遺傳性耳聾的治療選擇非常有限。每個(gè)人生下來(lái)都有特定數(shù)量的耳毛細(xì)胞，這些耳毛細(xì)胞一旦受損就會(huì)導(dǎo)致聽力下降甚至喪失，有很多基因的突變會(huì)產(chǎn)生有害蛋白從而損傷耳毛細(xì)胞。

　　兩年前，劉如謙團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表論文，使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，敲除突變Tmc1基因，保留正常Tmc1基因，成功修復(fù)了小鼠模型的顯性突變并緩解了聽力喪失。

　　對(duì)于上述顯性遺傳疾病，通過(guò)CRISPR/Cas9基因編輯敲除突變基因就可以解決問(wèn)題，然而，對(duì)于隱性遺傳疾病，通過(guò)CRISPR/Cas9基因編輯的方式就行不通了，必須要修復(fù)1個(gè)或2個(gè)突變基因拷貝才行。

　　不幸的是，遺傳性耳聾中超過(guò)80%是隱性遺傳突變，強(qiáng)大的CRISPR/Cas9技術(shù)束手無(wú)策。

　　動(dòng)物以及人類，聽到聲音是依靠?jī)?nèi)耳的毛細(xì)胞，毛細(xì)胞在聲波的壓力下彎曲并向大腦發(fā)送電脈沖。Tmc1基因的隱性突變導(dǎo)致這些毛細(xì)胞迅速退化，很快完全耳聾，徹底喪失聽力。

　　在此之前，哈佛醫(yī)學(xué)院耳鼻喉科和神經(jīng)學(xué)教授Jeffrey Holt通過(guò)AAV基因療法將正確版本的Tmc1基因遞送到Tmc1基因隱性突變的小鼠模型，并讓小鼠恢復(fù)聽力。

　　但是，通過(guò)遞送正確版本的外源基因方式的基因治療，持續(xù)時(shí)間有限，并沒(méi)有真正修復(fù)隱性基因突變。

　　因此需要更高級(jí)的技術(shù)，例如基因編輯，直接修復(fù)突變基因，一次治療，終生有效。

　　劉如謙實(shí)驗(yàn)室利用自己開發(fā)的單堿基編輯器（Base Editor），在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中能夠找到隱性突變位點(diǎn)并成功修復(fù)。

　　細(xì)胞實(shí)驗(yàn)效果顯著，然而，在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)卻遇到了煩，單堿基編輯器（Base Editor）太大了，根本無(wú)法被基因治療遞送載體AAV病毒所容納。

　　為了解決這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)將單堿基編輯器分為兩部分，分別用AAV病毒遞送，進(jìn)入體內(nèi)后，這兩種病毒共同感染同一細(xì)胞，這兩個(gè)單堿基編輯器部分將重新結(jié)合并前往尋找其要修復(fù)的靶點(diǎn)。

　　檢測(cè)結(jié)果表明，幾乎沒(méi)有可檢測(cè)到的脫靶，經(jīng)過(guò)編輯的小鼠具有保存完好的毛細(xì)胞形態(tài)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些原本完全喪失聽力的小鼠能夠?qū)懥辽踔林械瘸潭鹊穆曇糇鞒龇磻?yīng)，表明它們至少恢復(fù)了部分聽力。

　　該研究的通訊作者劉如謙表示，這項(xiàng)研究表明AAV遞送基因編輯的有效性，劉如謙團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)在使用CRISPR基因編輯技術(shù)進(jìn)行早衰癥、鐮狀細(xì)胞病以及神經(jīng)退行性疾病的研究和治療。這些研究進(jìn)展為那些遭受痛苦遺傳病患者及家屬帶來(lái)了巨大希望，例如早衰癥，目前沒(méi)有治愈方法，最好的治療方法也只能把患者的平均壽命從14歲提高到14.5歲。

　　2016年4月20日，劉如謙等人在Nature發(fā)表論文，首次可以通過(guò)可靠、可預(yù)測(cè)的方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞基因組中的單個(gè)堿基進(jìn)行修改。

　　2017年10月25日，劉如謙等人進(jìn)一步升級(jí)，開發(fā)出了單堿基編輯器（Base Editor），將Cas9和APOBEC（胞嘧啶脫氨酶）整合，能夠在不造成DNA雙鏈斷裂的情況下，將A-T堿基對(duì)轉(zhuǎn)換為G-C堿基對(duì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因組點(diǎn)突變的定點(diǎn)矯正修復(fù)。

　　許多遺傳性疾病是由單個(gè)堿基突變導(dǎo)致的，因此，單堿基編輯器的出現(xiàn)，為治療許多單堿基遺傳病提供了強(qiáng)大的方法，劉如謙也因此被Nature評(píng)為“2017年影響世界十大科學(xué)人物”。

　　2019年3月1日，Science雜志同期發(fā)表兩項(xiàng)分別來(lái)自中科院神經(jīng)所楊輝課題組和中科院遺傳發(fā)育所高彩霞課題組的研究論文，這兩篇論文均表明，單堿基編輯器會(huì)導(dǎo)致許多不必要的和潛在危險(xiǎn)的“脫靶”遺傳變化。

　　好在此后不久，劉如謙、J. Keith Joung、楊輝等各自發(fā)表多項(xiàng)研究成果，對(duì)單堿基編輯器做了大量改進(jìn)，大大降低了其脫靶性。

　　2020年2月，劉如謙、張鋒、J. Keith Joung等人聯(lián)合創(chuàng)立單堿基編輯公司Beam Therapeutic在美國(guó)納斯達(dá)克成功上市，該公司致力于通過(guò)單堿基編輯技術(shù)開發(fā)遺傳病基因療法，如目前市值14億美。

　　2020年6月1日，Nature Biotechnology雜志同時(shí)在線發(fā)表了來(lái)自華東師范大學(xué)李大力團(tuán)隊(duì)及美國(guó)麻省總醫(yī)院 J. Keith Joung團(tuán)隊(duì)的研究論文。

　　兩個(gè)團(tuán)隊(duì)各自獨(dú)立開發(fā)出了雙堿基編輯器，能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)兩種不同堿基的高效轉(zhuǎn)變，解決了現(xiàn)有堿基編輯器只能催化單一類型堿基的轉(zhuǎn)換的限制，極大地豐富了堿基編輯工具、擴(kuò)展了堿基編輯器的應(yīng)用范圍，為遺傳病治療、作物育種等于帶來(lái)新的發(fā)展。

　　多年以前，這篇論文的第一作者葉韋熙（Wei Hsi Yeh）還是一名年輕的本科生時(shí)，她的一位好友在一個(gè)月時(shí)間內(nèi)從正常聽力發(fā)展為完全耳聾，沒(méi)有人知道他為什么會(huì)失聰，醫(yī)生也沒(méi)能查出原因。當(dāng)時(shí)的葉韋熙為朋友感到沮喪而又害怕。

　　2014年，葉韋熙加入哈佛大學(xué)劉如謙實(shí)驗(yàn)室，致力于解決聽力喪失背后的遺傳奧秘，2017年12月，劉如謙實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的通過(guò)Cas9基因編輯治療耳聾小鼠的Nature論文，葉韋熙也是作者之一。

　　就在上個(gè)月，葉韋熙獲得了博士學(xué)位，6月3日，葉韋熙作為第一作者的單堿基編輯治療耳聾小鼠的研究成果登上Science Translational Medicine封面，該研究中開發(fā)的雙AAV載體遞送單堿基編輯技術(shù)，為Tmc1基因隱性突變導(dǎo)致的耳聾患者帶來(lái)了真正意義上的希望。

　　導(dǎo)致葉韋熙朋友突然失聰?shù)脑蛉晕凑业剑簿蜔o(wú)從治療，遺傳性耳聾仍是葉韋熙探索的主要方向，這個(gè)領(lǐng)域還有太多的未知數(shù)，但是好在曙光已經(jīng)出現(xiàn)，未來(lái)可期。